假疫苗不是疫苗，以后不应该再称为疫苗。全世界的受害者都应该有权控告假疫苗制造商和他们的帮凶。 pic.twitter.com/yiNw8vyTT0
— 桃花岛主(Lucky) (@Mydoglucky2) October 15, 2022

10/15 初級計劃和初始加強疫苗全面接種後的嚴重 COVID-19 結果：對英格蘭、北愛爾蘭、蘇格蘭和威爾士 3000 萬人的國家前瞻性隊列研究的匯總分析

原文：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01656-7/fulltext

Utkarsh Agrawal，博士 †

斯圖爾特·貝德斯頓博士 †

Colin McCowan 教授，博士 †

等。

開放存取發佈時間：2022 年 10 月 15 日DOI：https ://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01656-7

加拿大免疫學家與國際專家合作，有一項重大發現：苗苗研究人員的錯誤假設，導致了1100萬人的身體出了問題。而這只是冰山一角。| 新視野第798期 20221022

https://www.ganjingworld.com/video/VY4DCpyiyS5CT

概括

背景

目前英國的疫苗接種政策是向因 COVID-19 患上嚴重疾病的高風險個體提供未來的 COVID-19 加強劑量，但仍不確定哪些人群可以受益最多。為響應英國疫苗接種和免疫聯合委員會的緊急要求，我們旨在確定已完成主要 COVID-19 的個人的嚴重 COVID-19 結果（即與 COVID-19 相關的住院或死亡）的風險因素接種計劃並接受了第一次加強疫苗。

方法

我們通過初級保健、RT-PCR 檢測、疫苗接種、住院治療和 3000 萬人死亡率數據的聯繫，在英國所有四個國家構建了前瞻性隊列。我們在初步分析中納入了接受 BNT162b2（tozinameran；輝瑞-BioNTech）或 ChAdOx1 nCoV-19（牛津-阿斯利康）疫苗初級疫苗劑量的個體。然後，我們將分析限制在給予 BNT162b2 或 mRNA-1273（elasomeran；Moderna）增強劑並在 2021 年 12 月 20 日至 2022 年 2 月 28 日期間出現嚴重 COVID-19 結果（當 omicron (B.1.1.529) 變體占主導地位）。我們擬合了時間依賴性泊松回歸模型，併計算了風險因素與 COVID-19 相關住院或死亡之間關聯的調整率比 (aRR) 和 95% CI。我們調整了一系列潛在的協變量，包括年齡、性別、合併症、和以前的 SARS-CoV-2 感染。按疫苗類型進行分層分析。然後，我們使用固定效應薈萃分析對英國國家進行了匯總分析。

發現

在 2020 年 12 月 8 日至 2022 年 2 月 28 日期間，16 208 600 人完成了他們的主要疫苗接種計劃，13 836 390 人接受了加強劑量。在 2021 年 12 月 20 日至 2022 年 2 月 28 日期間，59 510 名 (0·4%) 的初級疫苗組和 26 100 名 (0·2%) 接受加強疫苗的人出現了嚴重的 COVID-19 結果。接受加強劑後出現嚴重 COVID-19 結局的風險降低（發生率變化：每 1000 人年 8·8 次事件至每 1000 人年 7·6 次事件）。老年人（≥80 歲vs 18-49 歲；aRR 3·60 [95% CI 3·45-3·75]），合併症患者（≥5 次合併症vs無；9·51 [9·07-9· 97]），作為男性（男性與女性; 1·23 [1·20–1·26])，以及那些有某些潛在健康狀況的人——特別是接受免疫抑製劑治療的人（是與否；5·80 [5·53–6·09]）——以及那些患有慢性腎病（第 5 期vs無；3·71 [2·90–4·74]）儘管初始加強免疫仍然處於高風險中。有 COVID-19 感染史的個體的風險降低（在加強劑量前感染 ≥9 個月與之前未感染；aRR 0·41 [95% CI 0·29–0·58]）。

解釋

老年人、患有多種疾病的人以及有特定潛在健康狀況的人在初始疫苗加強免疫後 COVID-19 住院和死亡的風險仍然增加，因此應優先考慮額外的加強免疫，包括新的優化版本和不斷增加的疫苗COVID-19 療法。

資金

國家核心研究——免疫、英國研究與創新（醫學研究委員會）、英國健康數據研究、蘇格蘭政府和愛丁堡大學。

介紹

COVID-19 疫苗接種計劃已在全球推廣，作為控制和盡量減少 COVID-19 大流行影響的關鍵策略。

1英國主要使用了三種疫苗，即 BNT162b2（tozinameran；Pfizer-BioNTech）、ChAdOx1 nCoV-19（Oxford-AstraZeneca）和 mRNA-1273（elasomeran；Moderna）。

2在英國，主要的疫苗接種計劃是對大多數人接種兩劑，或對免疫抑制的人接種三劑。自 2021 年 9 月以來，英國開始提供加強劑量，最初是針對因 COVID-19 患上嚴重疾病的高風險人群。然而，受關注的更易傳播的 omicron (B.1.1.529) 變體（相對於 delta [B.1.617.2]）的迅速出現——它於 2021 年 11 月下旬在英國首次出現，並成為主導到 12 月中旬的變種——引起公眾、專業人士和政府界的極大關注，從而產生了一項政策倡議，以加快加強疫苗的推廣，包括向年輕人（所有年齡在 40 歲及以上的人）推出，以防止在 2021 年聖誕節期間再次在英國范圍內進行封鎖。從 2021 年 11 月 29 日起，

儘管主要的疫苗接種計劃和隨後的加強免疫對預防與 COVID-19 相關的住院和死亡提供了相當大的保護，但新出現的數據表明，一些人仍然處於特別高的風險中。

6在以色列開展的工作表明，儘管加強劑降低了 COVID-19 嚴重後果（即與 COVID-19 相關的住院或死亡）的風險，但這些事件以每 1000 人年發生 1·68 起事件的速率持續存在。

7在以色列進行的另一項研究中，

8第一劑加強劑對嚴重 COVID-19 疾病的疫苗有效性估計為 92%。在 Arbel 及其同事的一項研究中，

9與未加強劑量的個體相比，接受加強劑量的個體的 COVID-19 死亡率降低了 90%。儘管這些研究表明第一次加強劑量是有益的，但幾乎沒有證據表明與加強後人群中嚴重的 COVID-19 結果相關的因素。

我們之前在蘇格蘭範圍內的分析

10報導稱，年齡較大、患有多種疾病、在接種疫苗前 4 週內住院、從事高風險職業、成為療養院居民、社會經濟剝奪、男性和前吸煙者增加了嚴重 COVID-19 結果的風險在初次接種計劃的第一劑之後。然而，這個分析是在 alpha (B.1.1.7) 變體占主導地位時完成的。在第一次加強劑量後，確定與個體風險增加相關的因素至關重要，以便他們可以優先考慮未來的加強劑，並可能提供 COVID-19 治療。

11目前英國的疫苗接種政策是為高危人群提供未來的加強劑量，但仍不確定哪些人群可以受益最多。

為響應英國疫苗接種和免疫聯合委員會 (JCVI) 的緊急要求，我們試圖描述與 COVID-19 相關住院和死亡風險增加相關的個體在接受疫苗接種後 14 天或更長時間的臨床和人口統計學特徵。 BNT162b2 或 mRNA-1273 疫苗的加強劑量。使用來自英國四個國家的基於人口的數據為我們提供了填補各個國家數據集（例如 HIV）中的數據空白並為罕見風險群體生成精確估計的機會。

方法

研究設計和人口

在我們進行分析之前製定了統計分析計劃，並在 EAVE II 網站上發布。

13我們使用了使用觀察性常規收集數據進行的研究報告（也稱為 RECORD）和加強流行病學觀察性研究報告（也稱為 STROBE）清單來指導透明報告（附錄 3-7 頁）。

14,

我們使用了四個近乎實時的全國性醫療保健數據集，這些數據集存儲在英格蘭、北愛爾蘭、蘇格蘭和威爾士的獨立安全可信研究環境 (TRE) 中。這些數據集中的每一個都包括有關每個人的臨床和人口特徵、他們的疫苗接種狀態和所用疫苗類型的信息，以及來自 RT-PCR 的陽性 SARS-CoV-2 感染和隨後與 COVID-19 相關的住院或死亡的信息。我們無法根據未經 RT-PCR 確認的家庭抗原檢測報告社區環境中的感染情況。

我們的隊列由 18 歲及以上的個體組成，他們僅完成了 BNT162b2 或 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗的主要疫苗接種計劃（第一劑和第二劑），或在 2020 年 12 月 8 日之間接種了 BNT162b2 或 mRNA-1273 疫苗的後續加強劑，和 2022 年 2 月 28 日。大多數初級疫苗接種計劃使用 BNT162b2 或 ChAdOx1 nCoV-19，因為這些疫苗是第一個在英國獲得使用許可的疫苗。mRNA-1273 疫苗在 4 個多月後上市，因此幾乎專門用於 40 歲或以下的個體。這些組的少量分層不足以進行可靠的估計，因此將接受 mRNA-1273 作為主要疫苗的個體排除在該分析之外。

2隨訪時間為完成主要疫苗接種計劃後 14 天，直至 COVID-19 相關住院、COVID-19 相關死亡或研究期結束（即 2022 年 2 月 28 日）。我們排除了在完成主要疫苗接種計劃後的前 14 天內發生的事件，以便有時間進行完全免疫反應。

10出於同樣的原因，加強劑量後的 14 天時間被計為初次疫苗劑量後的暴露期。

我們試圖描述在 omicron 變異占主導地位期間完成主要疫苗接種計劃或後續加強劑量後出現嚴重 COVID-19 結果的個體的臨床和人口統計學特徵並估計風險因素。因此，我們納入了 2021 年 12 月 20 日至 2022 年 2 月 28 日之間發生的事件。為了實現這一目標，我們進行了兩次單獨的分析。對於第一個分析，我們納入了所有完成 BNT162b2 或 ChAdOx1 nCoV-19 主要疫苗接種計劃的個體。這些人中的許多人隨後繼續接受加強劑量。因此，對於第二次分析，我們包括了所有還接受了第一次加強劑量 BNT162b2 或 mRNA-1273 疫苗的個體。作為第二次分析的一部分，

在英格蘭，倫理批准由倫敦衛生研究局中央研究倫理委員會授予（參考編號 REC 參考 21/HRA/2786；綜合研究應用系統編號 30174）。在北愛爾蘭，誠實經紀人服務 (HBS) 治理委員會批准了研究（項目編號 064；HBS 流程不需要單獨的國家研究倫理服務治理批准）。在蘇格蘭，國家研究倫理服務委員會（Southeast Scotland 02；參考編號 12/SS/0201）授予了倫理批准，健康和社會關懷的公共利益和隱私小組批准了數據鏈接（參考編號 1920–0279)。在威爾士，在安全匿名信息鏈接數據庫中進行的研究是在獨立信息治理審查小組（項目編號 0911）的許可和批准下完成的。本研究不需要患者的個人書面同意。

研究數據集

我們的分析方法是在每個國家/地區進行單獨的等效分析，然後使用固定效應薈萃分析對整個英國進行匯總估計。在英國，我們使用了牛津皇家全科醫師學院 (RCGP) 研究和監視中心 (RSC) 數據庫，這是歐洲最古老的哨點網絡之一，擁有近乎實時的初級保健數據，具有全國代表性，覆蓋32% 的英國人口（N>1900 萬）。RSC 支持英國衛生安全局的免疫接種和疫苗可預防疾病以及實時症狀監測。數據在牛津 RCGP 臨床信息學數字中心 (ORCHID) TRE 中使用假名。使用國家衛生服務 (NHS) 數字批准的流程進行假名化，允許使用假名的 NHS 號碼（唯一的國民身份證）將個體患者級別的數據與其他數據集聯繫起來，以補充初級保健數據；這些數據集包括支柱 1（NHS 設施內的實驗室測試）和支柱 2（大流行期間建立的社區測試設施）的第二代監測系統 COVID-19 感染結果、國家疫苗接種管理服務、醫院事件統計入院和重症監護病房的入院情況，以及國家統計局關於已證明死因的數據。

在北愛爾蘭，來自疫苗管理系統的疫苗接種數據使用匿名研究標識符與相關數據集相關聯，該標識符取代了每個人的唯一健康和護理編號來構建隊列，覆蓋 1·900 萬人（整個人口）。這些數據集是：來自國家衛生局信息系統的人口數據（記錄北愛爾蘭的醫療保健資格，包括死亡日期）；社區藥劑師從增強的處方數據庫中分發的藥物（更多詳細信息見附錄 [p 10]); 來自北愛爾蘭集中檢測登記冊的 COVID-19 檢測數據，其中包括支柱 1、支柱 2 和其他來源（如旅行和即時檢測）。使用患者管理系統確定與 COVID-19 相關的入院情況，該系統捕獲了北愛爾蘭的所有急性醫院地點。北愛爾蘭沒有初級保健諮詢和診斷數據；因此，藥物分配被用作合併症的替代措施。

在蘇格蘭，COVID-19 (EAVE II) 平台的早期大流行評估和加強監測

18使用社區健康指數編號，這是蘇格蘭所有醫療保健聯繫人中使用的唯一標識符，將 5·400 萬人（約 99% 的人口）的初級保健數據與 940 項一般實踐、二級保健數據確定性聯繫起來來自蘇格蘭發病率記錄 01 和快速初步住院患者數據、來自蘇格蘭電子監控通信的實驗室數據、來自 Turas 疫苗接種管理工具的疫苗接種狀態數據以及來自蘇格蘭國家記錄的死亡率數據。

在威爾士，安全匿名信息鏈接數據庫平台

19,

20使用匿名信息鏈接字段，覆蓋 3·200 萬人（整個人口），這是威爾士所有醫療保健聯繫人中使用的假名唯一標識符，以鏈接 391 個一般性的 329 個（84%）的人口級初級保健記錄整個威爾士的從業者實踐、所有入院情況以及整個人群的 RT-PCR 檢測結果，這些結果來自一個旨在研究 COVID-19 相關結果的隊列。

結果

我們感興趣的主要結局是嚴重的 COVID-19 結局，定義為 COVID-19 相關的住院或死亡，在完成主要疫苗接種計劃後 14 天或更長時間或在第一次加強劑量後。與 COVID-19 相關的入院被定義為入院前 14 天內 SARS-CoV-2 RT-PCR 檢測呈陽性且有任何入院原因的入院，或 COVID-19 作為入院原因或 SARS 呈陽性的入院- 入院期間的CoV-2 RT-PCR檢測結果，其中COVID-19不是入院原因（附錄p 1）。COVID-19 相關死亡率被定義為在 SARS-CoV-2 RT-PCR 檢測呈陽性後 28 天內因任何原因死亡，或者在死亡證明上將 COVID-19 記錄為死亡的主要原因（附錄 p 1）。

人口特徵和協變量

感興趣的特徵在基線上定義，包括年齡、性別、種族、城市或農村居住地（這是基於居住地的農村衡量標準），

10BMI，首次接種疫苗前SARS-CoV-2感染（分類為接種疫苗前<3個月、3-5個月、6-8個月和≥9個月），屬於高危職業人群（由以前的 RT-PCR 測試次數定義，代表高風險職業，分類為 0、1、2、3-4、5-9 和 >10 次測試），第一次和第二次疫苗接種之間的間隔（分類為 3-6 週、7-8 週、9-10 週、11-12 周和 >13 週）、醫療保健管理區（英格蘭的 NHS 地區、北愛爾蘭的地方議會和蘇格蘭和威爾士；行政區域的結果未在本文中顯示），社會經濟剝奪狀況（基於英格蘭多重剝奪指數的五分位數，北愛爾蘭的北愛爾蘭多重剝奪措施，蘇格蘭多重剝奪的蘇格蘭指數和威爾士多重剝奪的威爾士指數

21,

22)，以及先前已知與嚴重 COVID-19 結果相關的預先存在的合併症的數量（各國之間的測量差異在附錄 [p 10]的“方法”部分中有詳細說明）。

23包含在預先存在的合併症數量中並作為第二次分析的一部分的合併症的完整列表在附錄中列出（第 8-9 頁）。我們檢查了自初次接種計劃完成後 3-9 週、10-19 周和 ≥20 週以及加強劑量的 3-5 週、6-8 周和 9 週或更長時間的疫苗接種時間分別地。為了考慮社區感染背景水平的變化，我們按日曆週拆分數據。我們檢查了 RT-PCR 檢測結果，以確定每天 SARS-CoV-2 陽性檢測中有多少是由 omicron 變體引起的。數據表明 omicron 在 2021 年 12 月 14 日之後占主導地位（附錄 p 2）。然後，我們將 2021 年 12 月 20 日之後的所有事件（嚴重的 COVID-19 結果）包括在內，以考慮到感染和嚴重結果之間的已知滯後。

統計分析

數據治理安排不允許在四個 TRE 之間共享個人級別的數據。因此，我們首先在每個 TRE 中進行分析，然後使用固定效應薈萃分析匯總估計值。我們計算了所有人口統計學和臨床因素的每 1000 人年嚴重 COVID-19 結果的頻率和比率。我們使用廣義線性模型，假設泊松分佈以人-時間作為偏移量，表示處於危險中的時間，作為 Cox 比例風險模型的近似值，以得出人口與人口之間關聯的 95% CI 的比率（RR）臨床因素和 COVID-19 相關的住院或死亡。自接受疫苗劑量以來的時間調整後的 RRs (aRRs) 是針對所有聯合疫苗以及每種疫苗單獨估算的。這些模型針對年齡、性別、社會經濟剝奪狀況、城市與農村居住地、BMI、預先存在的合併症數量、第一劑和第二劑疫苗之間的差距、SARS-CoV-2 感染史、以前的 RT-PCR 測試、健康委員會（數據未顯示）以及社區中 SARS-CoV-2 感染的每周流行率。我們根據我們之前的工作選擇了這些潛在重要的人口統計學和臨床特徵，

10QCOVID先前確定為高風險的情況，

16以及每個國家數據集中數據的可用性。為了計算 36 種個體合併症（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）的 RR，我們安裝了單獨的模型。這些模型調整了所有上述變量，除了預先存在的合併症的數量。

對於這兩種分析，使用具有通用逆方差方法的固定效應分析對來自每個國家的單獨結果（log RR 及其標準誤差）進行薈萃分析。

所有統計分析均使用統計軟件 R：在英格蘭，使用 R 版本 4.2.0；在北愛爾蘭，使用了 R 版本 4.1.0；在蘇格蘭，使用了 R 版本 3.6.3；在威爾士，使用了 R 版本 4.1.2。統計分析在英格蘭由 JO（由 SB 和 UA 獨立檢查）、在北愛爾蘭由 LP（由 DTB 獨立檢查）、在蘇格蘭由 UA（由 CR 獨立檢查）和威爾士由 SB（和FT 獨立檢查）。

資金來源的作用

該研究的資助者在研究設計、數據收集、數據分析、數據解釋或報告撰寫方面沒有任何作用。

結果

2020 年 12 月 8 日至 2022 年 2 月 28 日期間，英格蘭、北愛爾蘭、蘇格蘭或威爾士有 16 208 600 名 18 歲及以上的人接種了初級劑量的 COVID-19 疫苗，並隨訪至住院、死亡或研究期結束。在這些人中，2021 年 12 月 20 日至 2022 年 2 月 28 日期間，有 59 510 人（0·4%；每 1000 人年 8·8 次事件）出現了嚴重的 COVID-19 結果。7 589 080 人接受了 BNT162b2 的主要劑量8 619 520 人接受了初級劑量的 ChAdOx1 nCoV-19。與接種 BNT162b2 疫苗的個體（23 970每 1000 人年發生 7·5 次事件）。表 1。

表 1在英格蘭（N=11·400 萬）、北愛爾蘭（N=40000）、蘇格蘭（N=3·100 萬）、和威爾士（N=1·600 萬）

	兩種疫苗		ChAdOx1 nCoV-19		BNT162b2
	疫苗接種總數 n (%)	嚴重的 COVID-19 結果，n（每 1000 人年的比率）	總疫苗接種，n (%)	嚴重的 COVID-19 結果，n（每 1000 人年的比率）	總疫苗接種，n (%)	嚴重的 COVID-19 結果，n（每 1000 人年的比率）
性別
男性	7 740 320 (47·8%)	29 230 (9·1)	4 237 980 (49·2%)	17 820 (10·1)	3 502 340 (46·1%)	11 420 (7·9)
女性	8 468 280 (52·2%)	30 280 (8·5)	4 381 540 (50·8%)	17 730 (9·7)	4 086 740 (53·9%)	12 550 (7·2)
年齡
18-49 歲	7 416 410 (45·8%)	11 630 (3·9)	2 780 360 (32·3%)	6220 (5·4)	4 636 050 (61·1%)	5420 (2·9)
50–54 歲	1 516 010 (9·4%)	3080 (4·9)	1 174 370 (13·6%)	2340 (5·1)	341 640 (4·5%)	730（4·4）
55–59 歲	1 555 030 (9·6%)	3610 (5·6)	1 199 080 (13·9%)	2720 (5·7)	355 950 (4·7%)	890 (5·2)
60–64 years	1 366 560 (8·4%)	3950 (6·9)	1 030 000 (11·9%)	2960 (7·1)	336 560 (4·4%)	990 (6·2)
65–69 years	1 160 690 (7·2%)	4370 (8·8)	729 940 (8·5%)	3140 (11·0)	430 740 (5·7%)	1230 (5·8)
70–74 years	1 155 870 (7·1%)	6180 (12·3)	677 080 (7·9%)	4280 (14·2)	478 800 (6·3%)	1910 (9·4)
75–79 years	867 070 (5·3%)	6940 (17·7)	481 700 (5·6%)	4290 (18·7)	385 370 (5·1%)	2640 (16·3)
≥80 years	1 170 980 (7·2%)	19 730 (37·3)	547 000 (6·3%)	9580 (36·0)	623 980 (8·2%)	10 150 (38·5)
Ethnicity *
White	10 145 220 (77·9%)	44 080 (12·0)	5 506 010 (80·4%)	25 690 (13·0)	4 639 210 (75·2%)	18 390 (10·8)
Asian	871 160 (6·7%)	2710 (8·5)	386 280 (5·6%)	1630 (11·3)	484 880 (7·9%)	1080 (6·2)
Black	291 310 (2·2%)	1110 (9·5)	142 910 (2·1%)	680 (11·2)	148 410 (2·4%)	430 (7·7)
Mixed	156 860 (1·2%)	440 (7·7)	66 920 (1·0%)	250 (10·0)	89 950 (1·5%)	180 (5·8)
Other	144 210 (1·1%)	440 (8·2)	62 300 (0·9%)	260 (10·6)	81 910 (1·3%)	180 (6·2)
Unknown	1 412 960 (10·9%)	4400 (8·9)	687 940 (10·0%)	2460 (10·3)	725 020 (11·8%)	1940 (7·6)
Socioeconomic deprivation status
1 (most deprived)	2 709 510 (16·7%)	12 800 (10·8)	1 405 720 (16·3%)	8180 (13·0)	1 303 790 (17·2%)	4620 (8·3)
2	3 088 270 (19·1%)	12 040 (9·2)	1 597 060 (18·5%)	7450 (10·9)	1 491 200 (19·6%)	4600 (7·4)
3	3 263 370 (20·1%)	11 790 (8·6)	1 738 250 (20·2%)	6920 (9·6)	1 525 120 (20·1%)	4870 (7·6)
4	3 446 240 (21·3%)	11 610 (8·1)	1 851 780 (21·5%)	6700 (8·9)	1 594 460 (21·0%)	4910 (7·3)
5 (least deprived)	3 682 060 (22·7%)	11 220 (7·5)	2 017 380 (23·4%)	6260 (7·9)	1 664 680 (21·9%)	4960 (7·2)
Unknown	19 150 (0·1%)	40 (3·0)	9330 (0·1%)	20 (4·3)	9820 (0·1%)	10 (2·0)
BMI †
<18·5	422 940 (2·6%)	1920 (12·7)	140 600 (1·6%)	1120 (20·7)	282 340 (3·7%)	800 (8·2)
18·5–24·9	4 576 050 (28·3%)	15 690 (9·4)	2 269 640 (26·4%)	8320 (10·1)	2 306 410 (30·5%)	7370 (8·7)
25·0–29·9	6 124 700 (37·9%)	18 220 (7·5)	3 443 140 (40·0%)	10 410 (7·7)	2 681 560 (35·4%)	7800 (7·2)
30·0–34·9	2 385 270 (14·8%)	10 370 (11·3)	1 414 430 (16·4%)	6620 (12·4)	970 840 (12·8%)	3750 (9·8)
35·0–39·9	943 010 (5·8%)	4770 (13·1)	559 880 (6·5%)	3180 (14·8)	383 130 (5·1%)	1590 (10·7)
≥40·0	549 830 (3·4%)	3480 (16·1)	351 210 (4·1%)	2540 (18·3)	198 620 (2·6%)	940 (12·1)
Unknown	1 169 140 (7·2%)	2760 (6·9)	420 840 (4·9%)	1480 (10·0)	748 300 (9·9%)	1270 (5·1)
Number of risk groups †
0	8 416 050 (52·0%)	9680 (3·1)	4 206 130 (48·9%)	5400 (3·4)	4 209 920 (55·6%)	4280 (2·7)
1	4 136 300 (25·6%)	11 040 (6·9)	2 306 800 (26·8%)	6730 (7·6)	1 829 500 (24·2%)	4320 (6·1)
2	1 858 350 (11·5%)	10 300 (14·3)	1 080 220 (12·6%)	6330 (15·1)	778 130 (10·3%)	3970 (13·2)
3	922 330 (5·7%)	8720 (24·5)	536 440 (6·2%)	5210 (25·3)	385 890 (5·1%)	3520 (23·3)
4	451 500 (2·8%)	6780 (38·5)	258 200 (3·0%)	3990 (39·8)	193 300 (2·6%)	2800 (36·8)
≥5	386 400 (2·4%)	10 660 (70·8)	211 950 (2·5%)	6030 (74·4)	174 450 (2·3%)	4640 (66·7)
Number of risk groups by British National Formulary chapters ‡
0	15 740 (41·8%)	310 (1·1)	5940 (30·1%)	180 (1·7)	9790 (54·7%)	130 (0·8)
1	6580 (17·5%)	200 (1·6)	3380 (17·1%)	140 (2·4)	3200 (17·9%)	50 (0·9)
2	4890 (13·0%)	250 (2·9)	2950 (14·9%)	200 (4·0)	1940 (10·8%)	50 (1·3)
3	3800 (10·1%)	340 (5·3)	2590 (13·1%)	300 (7·0)	1210 (6·8%)	40 (2·0)
4	2630 (7·0%)	340 (7·9)	1910 (9·7%)	300 (10·0)	720 (4·1%)	40 (3·2)
5	1860 (4·9%)	350 (12·9)	1380 (7·0%)	290 (15·1)	470 (2·6%)	50 (7·1)
≥6	2170 (5·8%)	530 (18·7)	1620 (8·2%)	450 (22·2)	560 (3·1%)	80 (10·0)
Urban-rural index
Urban	12 512 340 (77·2%)	48 140 (9·4)	6 517 020 (75·6%)	28 640 (10·7)	5 995 320 (79·0%)	19 500 (8·0)
Rural	3 677 090 (22·7%)	11 340 (6·9)	2 093 160 (24·3%)	6880 (7·5)	1 583 930 (20·9%)	4460 (6·1)
Unknown	19 150 (0·1%)	40 (3·0)	9330 (0·1%)	20 (4·3)	9820 (0·1%)	10 (2·0)
Interval between primary vaccine doses
3–6 weeks	860 170 (5·3%)	4030 (9·9)	137 770 (1·6%)	840 (14·2)	722 400 (9·5%)	3190 (9·1)
7–8 weeks	3 349 850 (20·7%)	5820 (4·5)	1 094 000 (12·7%)	3280 (7·3)	2 255 850 (29·7%)	2550 (3·1)
9–10 weeks	5 431 620 (33·5%)	20 080 (7·7)	3 141 610 (36·4%)	12 410 (8·4)	2 290 010 (30·2%)	7670 (6·7)
11–12 weeks	5 762 820 (35·6%)	25 460 (11·7)	3 879 580 (45·0%)	16 380 (11·3)	1 883 240 (24·8%)	9080 (12·4)
≥13 weeks	804 150 (5·0%)	4070 (14·2)	366 570 (4·3%)	2590 (17·5)	437 580 (5·8%)	1480 (10·7)
Number of previous RT-PCR tests
0	13 491 070 (83·2%)	52 490 (9·7)	7 331 710 (85·1%)	30 730 (10·5)	6 159 360 (81·2%)	21 760 (8·8)
1	1 266 650 (7·8%)	2430 (3·6)	644 330 (7·5%)	1760 (5·0)	622 320 (8·2%)	670 (2·0)
2	821 850 (5·1%)	1610 (4·2)	376 790 (4·4%)	1090 (6·1)	445 060 (5·9%)	520 (2·6)
3–4	366 830 (2·3%)	1340 (7·2)	173 590 (2·0%)	920 (10·6)	193 240 (2·5%)	420 (4·2)
5–9	125 180 (0·8%)	960 (13·8)	59 110 (0·7%)	640 (21·2)	66 080 (0·9%)	320 (8·2)
≥10	137 010 (0·8%)	680 (9·4)	33 980 (0·4%)	410 (24·7)	103 030 (1·4%)	260 (4·8)
SARS-CoV-2 感染史
既往無感染	15 745 170 (97·1%)	58 920 (9·0)	8 406 910 (97·5%)	35 170 (10·1)	7 338 260 (96·7%)	23 750 (7·7)
<3 個月	158 740 (1·0%)	210 (3·0)	64 310 (0·7%)	120（4·1）	94 430 (1·2%)	90 (2·2)
3-5個月	124 400 (0·8%)	260 (4·1)	76 610 (0·9%)	200 (5·4)	47 790 (0·6%)	60 (2·3)
6-8 個月	105 030 (0·6%)	100 (1·8)	46 120 (0·5%)	60 (2·4)	58 910 (0·8%)	40 (1·3)
≥9個月	75 250 (0·5%)	60 (1·8)	25 550 (0·3%)	20 (1·9)	49 700 (0·7%)	40 (1·7)

費率為每 1000 人年。

*英格蘭和威爾士。

†英格蘭、蘇格蘭和威爾士。

‡僅限北愛爾蘭。

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在完成 BNT162b2 或 ChAdOx1 nCoV-19 的主要劑量後 10 週出現嚴重 COVID-19 結局的風險增加（≥20 週vs 3-9 週；aRR 4·55 [95% CI 4·16-4·99 ]）。合併症較多的個體（≥5 種合併症vs無；7·98 [7·73–8·24]；附錄 p 11），年齡較大（年齡≥80 歲vs 18–49 歲；8·12 [ 7·89–8·35]），BMI 較高（≥40 vs 18·5–24·9；1·75 [1·69–1·82]）或男性（男性vs女性； 1·19 [1·17–1·21]) 也與嚴重 COVID-19 結果的風險增加相關（圖 1，附錄 11–13 頁））。發現有 SARS-CoV-2 感染史的個體（在加強劑量前感染 ≥9 個月，而不是之前沒有感染）發現嚴重COVID -19 結局的風險降低（0·38 [0·29–0·49 ]；圖 1，附錄 11-13 頁）。接受加強劑量後嚴重 COVID-19 的風險降低（mRNA-1273 加強後≥9 週vs完成主要計劃後 3-9 週，aRR 0·54 [95% CI 0·48-0·60]；≥ BNT162b2 加強劑後 9 週與主要方案後 3-9 週，0·80 [0·72-0·88]；圖 1，附錄 11-13 頁）。

圖縮略圖gr1 — 圖 1僅接受初次疫苗接種或後續加強接種的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的人口統計學和臨床特徵的泊松調整率比匯總分析
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13 836 390 人接種了 BNT162b2 或 mRNA-1273 加強疫苗，並隨訪至 2022 年 2 月 28 日住院、死亡或研究期結束。在加強疫苗接種後期間，26 100 (0·2% ; 每 1000 人年發生 7·6 起事件）個體有嚴重的 COVID-19 結果。10 439 820 人接受了 BNT162b2 的加強劑量，3 396 570 人接受了 mRNA-1273 的加強劑量，分別導致 2360 和 23 740 例嚴重的 COVID-19 結果。接受 mRNA-1273（每 1000 人年 3·0 次）作為加強劑量的個體的事件發生率低於接受 BNT162b2（每 1000 人年 9·0 事件）加強劑量的個體；人口特徵的詳細描述見表2。
表 2英格蘭（N=9·700 萬）、北愛爾蘭（N=24000）、蘇格蘭（N=2·700 萬）接受加強劑量個體的 COVID-19 嚴重結局的綜合樣本特徵和發生率, 和威爾士 (N=1·400 萬)
兩種疫苗 mRNA-1273 BNT162b2
疫苗接種總數 n (%) 嚴重的 COVID-19 結果（n，每 1000 人年的比率）疫苗接種總數 n (%) 嚴重的 COVID-19 結果（n，每 1000 人年的比率）疫苗接種總數 n (%) 嚴重的 COVID-19 結果（n，每 1000 人年的比率）
性別
男性 6 529 700 (47·2%) 12 650 (7·9) 1 719 700 (50·6%) 1110 (2·8) 4 810 000 (46·1%) 11 540 (9·6)
女性 7 306 690 (52·8%) 13 450 (7·3) 1 676 870 (49·4%) 1250 (3·2) 5 629 820 (53·9%) 12 200 (8·4)
年齡
18-49 歲 5 652 310 (40·9%) 4410 (3·5) 1 792 720 (52·8%) 750 (2·0) 3 859 580 (37·0%) 3650 (4·2)
50–54 歲 1 353 300 (9·8%) 1210 (3·6) 408 140 (12·0%) 180 (1·8) 945 160 (9·1%) 1030 (4·3)
55–59 歲 1 423 540 (10·3%) 1410 (3·9) 419 250 (12·3%) 200 (2·0) 1 004 290 (9·6%) 1210 (4·7)
60-64 歲 1 277 210 (9·2%) 1570 (4·6) 340 090 (10·0%) 210 (2·4) 937 120 (9·0%) 1370 (5·4)
65–69 years 1 107 600 (8·0%) 1860 (6·1) 199 730 (5·9%) 220 (4·0) 907 870 (8·7%) 1640 (6·5)
70–74 years 1 110 210 (8·0%) 2610 (8·4) 114 140 (3·4%) 190 (5·7) 996 070 (9·5%) 2420 (8·7)
75–79 years 834 560 (6·0%) 3250 (13·8) 61 810 (1·8%) 200 (10·3) 772 760 (7·4%) 3050 (14·1)
≥80 years 1 077 660 (7·8%) 9770 (32·3) 60 680 (1·8%) 410 (22·9) 1 016 980 (9·7%) 9360 (32·9)
Ethnicity
*
White 8 893 590 (80·4%) 18 530 (8·6) 2 154 680 (80·8%) 1360 (2·8) 6 738 910 (80·3%) 17 170 (10·3)
Asian 637 580 (5·8%) 860 (5·7) 144 790 (5·4%) 80 (2·3) 492 790 (5·9%) 790 (6·7)
Black 172 990 (1·6%) 290 (7·1) 34 010 (1·3%) 30 (3·4) 138 980 (1·7%) 270 (8·0)
Mixed 115 950 (1·0%) 160 (6·0) 28 460 (1·1%) 20 (3·2) 87 490 (1·0%) 140 (6·9)
Other 99 750 (0·9%) 150 (6·6) 26 500 (1·0%) 20 (3·2) 73 250 (0·9%) 130 (7·7)
Unknown 1 142 490 (10·3%) 1820 (6·5) 279 340 (10·5%) 130 (1·9) 863 150 (10·3%) 1690 (7·9)
Socioeconomic deprivation status
1 (most deprived) 2 051 520 (14·8%) 4670 (9·5) 515 790 (15·2%) 470 (4·1) 1 535 730 (14·7%) 4200 (11·1)
2 2 519 160 (18·2%) 5080 (8·2) 634 650 (18·7%) 520 (3·6) 1 884 510 (18·1%) 4560 (9·6)
3 2 818 550 (20·4%) 5260 (7·5) 647 110 (19·1%) 420 (2·8) 2 171 430 (20·8%) 4840 (8·8)
4 3 063 000 (22·1%) 5430 (7·0) 707 360 (20·8%) 470 (2·8) 2 355 640 (22·6%) 4960 (8·2)
5 (least deprived) 3 368 540 (24·3%) 5640 (6·6) 887 270 (26·1%) 470 (2·2) 2 481 280 (23·8%) 5170 (8·0)
Unknown 15 620 (0·1%) 30 (7·7) 4400 (0·1%) 10 (7·8) 11 220 (0·1%) 20 (7·6)
BMI
†
<18·5 309 610 (2·2%) 840 (12·0) 79 920 (2·4%) 60 (3·2) 229 690 (2·2%) 790 (14·9)
18·5–24·9 3 895 910 (28·2%) 7460 (8·0) 953 870 (28·1%) 610 (2·9) 2 942 040 (28·2%) 6850 (9·5)
25·0–29·9 5 347 220 (38·7%) 8610 (6·8) 1 307 860 (38·6%) 740 (2·6) 4 039 360 (38·8%) 7870 (8·0)
30·0–34·9 2 104 790 (15·2%) 4180 (8·2) 496 820 (14·7%) 380 (3·5) 1 607 970 (15·4%) 3800 (9·5)
35·0–39·9 831 480 (6·0%) 1720 (8·7) 202 160 (6·0%) 140 (3·3) 629 320 (6·0%) 1570 (10·2)
≥40·0 477 750 (3·5%) 1070 (9·3) 114 440 (3·4%) 110 (4·4) 363 310 (3·5%) 960 (10·7)
Unknown 845 540 (6·1%) 1100 (5·6) 233 960 (6·9%) 90 (1·7) 611 580 (5·9%) 1010 (7·1)
Number of risk groups
†
0 6 996 930 (50·7%) 3880 (2·4) 1 992 940 (58·8%) 580 (1·4) 5 003 990 (48·0%) 3300 (2·8)
1 3 589 070 (26·0%) 4720 (5·5) 866 490 (25·6%) 520 (2·7) 2 722 580 (26·1%) 4210 (6·3)
2 1 651 780 (12·0%) 4690 (11·3) 320 740 (9·5%) 370 (4·9) 1 331 030 (12·8%) 4330 (12·7)
3 827 980 (6·0%) 4040 (18·9) 129 160 (3·8%) 260 (8·1) 698 820 (6·7%) 3780 (20·7)
4 406 010 (2·9%) 2990 (28·1) 49 910 (1·5%) 170 (13·5) 356 100 (3·4%) 2820 (30·0)
≥5 340 540 (2·5%) 4640 (51·6) 29 780 (0·9%) 240 (33·6) 310 760 (3·0%) 4400 (53·2)
Number of risk groups by British National Formulary chapters
‡
0 8690 (36·1%) 90 (1·7) 2820 (37·4%) 20 (1·4) 5870 (35·5%) 70 (1·8)
1 4390 (18·2%) 80 (2·7) 1440 (19·1%) 20 (2·2) 2950 (17·8%) 60 (2·9)
2 3440 (14·3%) 150 (6·0) 1140 (15·1%) 20 (2·6) 2300 (13·9%) 130 (7·5)
3 2680 (11·1%) 160 (8·5) 830 (11·0%) 40 (7·0) 1850 (11·2%) 130 (9·0)
4 1960 (8·1%) 170 (12·4) 560 (7·4%) 30 (7·7) 1400 (8·5%) 140 (14·1)
5 1340 (5·6%) 180 (20·9) 350 (4·7%) 30 (14·3) 990 (6·0%) 150 (23·2)
≥6 1590 (6·6%) 280 (29·5) 410 (5·4%) 50 (23·6) 1190 (7·2%) 220 (31·4)
Urban-rural index
Urban 10 519 740 (76·0%) 20 590 (7·9) 2 662 240 (78·4%) 1840 (3·0) 7 857 490 (75·3%) 18 750 (9·4)
Rural 3 301 040 (23·9%) 5490 (6·5) 729 930 (21·5%) 520 (2·9) 2 571 110 (24·6%) 4970 (7·5)
Unknown 15 620 (0·1%) 30 (7·7) 4400 (0·1%) 10 (7·8) 11 220 (0·1%) 20 (7·6)
Interval between primary vaccine doses
3–6 weeks 737 470 (5·3%) 1670 (9·3) 92 600 (2·7%) 50 (2·5) 644 860 (6·2%) 1620 (10·2)
7–8 weeks 2 744 850 (19·8%) 2500 (4·2) 816 770 (24·0%) 340 (2·0) 1 928 080 (18·5%) 2170 (5·0)
9–10 weeks 4 824 110 (34·9%) 9540 (7·3) 1 128 170 (33·2%) 810 (2·9) 3 695 940 (35·4%) 8730 (8·6)
11–12 weeks 5 147 600 (37·2%) 11 080 (8·6) 1 252 880 (36·9%) 1000 (3·4) 3 894 720 (37·3%) 10 070 (10·2)
≥13 weeks 382 380 (2·8%) 1160 (14·5) 106 150 (3·1%) 160 (7·7) 276 230 (2·6%) 1000 (16·8)
Number of previous RT-PCR tests
0 11 642 910 (84·1%) 22 410 (7·7) 2 732 530 (80·4%) 1800 (2·8) 8 910 380 (85·3%) 20 610 (9·1)
1 1 046 660 (7·6%) 1110 (4·6) 340 690 (10·0%) 190 (2·8) 705 970 (6·8%) 920 (5·4)
2 637 420 (4·6%) 770 (5·1) 193 230 (5·7%) 130 (3·1) 444 190 (4·3%) 640 (5·9)
3–4 290 460 (2·1%) 710 (10·6) 86 710 (2·6%) 110 (6·3) 203 750 (2·0%) 610 (12·0)
5–9 102 110 (0·7%) 510 (18·9) 25 110 (0·7%) 80 (16·1) 77 000 (0·7%) 430 (19·5)
≥10 116 830 (0·8%) 410 (12·6) 18 300 (0·5%) 40 (11·5) 98 530 (0·9%) 370 (12·7)
既往 SARS-CoV-2 感染史
無既往感染 13 474 880 (97·4%) 25 820 (7·7) 3 280 550 (96·6%) 2320 (3·0) 10 194 330 (97·6%) 23 500 (9·0)
<3 個月 122 150 (0·9%) 110（4·3） 34 710 (1·0%) 20 (3·0) 87 440 (0·8%) 90 (4·8)
3-5個月 100 480 (0·7%) 120（4·7） 31 760 (0·9%) 20 (2·7) 68 720 (0·7%) 100 (5·5)
6-8 個月 80 580 (0·6%) 60 (3·6) 33 080 (1·0%) 20 (2·8) 47 500 (0·5%) 40 (4·1)
≥9個月 58 310 (0·4%) 50 (4·1) 16 470 (0·5%) 10（4·5） 41 840 (0·4%) 40 (4·0)
費率為每 1000 人年。
*英格蘭和威爾士。
†英格蘭、蘇格蘭和威爾士。
‡僅限北愛爾蘭。
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接受加強劑量後與嚴重 COVID-19 結果相關的風險因素與完成主要疫苗接種計劃後與更差結果相關的風險因素相似。接受加強劑量的 BNT162b2 或 mRNA-1273 疫苗 9 週或更長時間後，出現嚴重 COVID-19 結局的風險增加（≥9 週vs 3-5 週；aRR 1·20 [95% CI 1·07-1 ·35])。合併症較多的個體（≥5 種合併症vs無；9·51 [9·07–9·97]），年齡較大（≥80 歲vs 18–49 歲；3·60 [3·45– 3·75]）或男性（男性與女性；1·23 [1·20–1·26]）也與嚴重 COVID-19 結果的風險增加有關。
在有 SARS-CoV-2 感染史的個體中具有保護作用（在加強劑量前感染 ≥9 個月vs之前未感染；aRR 0·41 [95% CI 0·29–0·58]）。患有多種疾病的個體與嚴重 COVID-19 結果的風險增加相關（2對無，aRR 3·35 [95% CI 3·21–3·50]；3對無，4·78 [4·56–5 ·00]；四對無，6·34 [6·03–6·66])。進一步的細節顯示在表 3和圖 2中。
表 3接受加強劑量的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的人口統計學和臨床特徵的泊松調整率比匯總分析
兩種疫苗的調整率比 (95% CI) mRNA-1273 調整率比 (95% CI) BNT162b2 調整率比（95% CI）
自接種疫苗以來的時間
加強劑量後 3-5 週 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
加強劑量後 6-8 週 1·09 (0·97–1·23) 0·96 (0·77–1·20) 1·10 (0·95–1·27)
加強劑量後≥9週 1·20 (1·07–1·35) 1·11 (0·87–1·41) 1·11 (0·98–1·27)
性別
女性 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
男性 1·23 (1·20–1·26) 1·04 (0·95–1·13) 1·26 (1·23–1·29)
年齡
18-49 歲 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
50–54 歲 0·90 (0·85–0·96) 0·81 (0·68–0·96) 0·91 (0·85–0·97)
55–59 歲 0·91 (0·85–0·97) 0·85 (0·72–1·01) 0·90 (0·84–0·96)
60-64 歲 1·01 (0·95–1·07) 0·97 (0·82–1·15) 0·98 (0·92–1·04)
65-69 歲 1·21 (1·14–1·28) 1·50 (1·27–1·78) 1·10 (1·03–1·17)
70-74 歲 1·46 (1·39–1·53) 1·91 (1·60–2·28) 1·31 (1·24–1·38)
75-79 歲 1·95 (1·86–2·05) 2·98 (2·49–3·58) 1·73 (1·65–1·82)
≥80年 3·60 (3·45–3·75) 5·52 (4·73–6·43) 3·19 (3·06–3·33)
種族
*
白色的 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
亞洲人 0·89 (0·83–0·96) 1·02 (0·80–1·31) 0·88 (0·82–0·94)
Black 0·99 (0·88–1·10) 1·20 (0·80–1·81) 0·95 (0·84–1·07)
Mixed 0·99 (0·85–1·15) 1·35 (0·85–2·16) 0·94 (0·80–1·11)
Other 1·21 (1·03–1·41) 1·36 (0·81–2·27) 1·16 (0·98–1·38)
Unknown 0·94 (0·89–0·98) 0·78 (0·65–0·94) 0·95 (0·90–1·00)
Socioeconomic deprivation status
†
5 (least deprived) 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
4 1·07 (1·04–1·11) 1·21 (1·06–1·38) 1·06 (1·02–1·10)
3 1·14 (1·10–1·18) 1·14 (0·99–1·30) 1·13 (1·08–1·17)
2 1·20 (1·15–1·24) 1·32 (1·16–1·51) 1·18 (1·13–1·22)
1 (most deprived) 1·35 (1·29–1·40) 1·45 (1·26–1·66) 1·33 (1·27–1·38)
BMI
‡
<18·5 1·42 (1·32–1·52) 1·01 (0·76–1·33) 1·46 (1·35–1·57)
18·5–24·9 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
25·0–29·9 0·87 (0·84–0·90) 0·82 (0·73–0·92) 0·88 (0·85–0·90)
30·0–34·9 0·88 (0·85–0·92) 0·92 (0·80–1·05) 0·88 (0·85–0·92)
35·0–39·9 0·97 (0·92–1·02) 0·92 (0·76–1·10) 0·97 (0·92–1·02)
≥40·0 1·13 (1·06–1·21) 1·08 (0·87–1·34) 1·13 (1·05–1·20)
Unknown 1·54 (1·44–1·64) 1·08 (0·86–1·36) 1·60 (1·50–1·71)
Number of risk groups
‡
0 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
1 1·98 (1·90–2·06) 1·82 (1·61–2·06) 1·97 (1·88–2·06)
2 3·35 (3·21–3·50) 2·83 (2·46–3·25) 3·34 (3·19–3·50)
3 4·78 (4·56–5·00) 4·04 (3·45–4·73) 4·75 (4·53–4·99)
4 6·34 (6·03–6·66) 5·98 (4·98–7·18) 6·24 (5·92–6·57)
≥5 9·51 (9·07–9·97) 10·03 (8·40–11·99) 9·34 (8·89–9·81)
Number of risk groups by British National Formulary British National Formulary chapters
§
0 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
1 1·25 (0·91–1·72) 1·22 (0·66–2·26) 1·27 (0·88–1·83)
2 2·33 (1·75–3·09) 1·46 (0·77–2·76) 2·58 (1·86–3·56)
3 2·68 (2·01–3·57) 2·76 (1·55–4·91) 2·66 (1·90–3·71)
4 3·72 (2·78–4·98) 2·79 (1·51–5·16) 4·08 (2·93–5·69)
5 5·58 (4·17–7·46) 4·92 (2·65–9·13) 5·70 (4·09–7·95)
≥6 6·46 (4·87–8·58) 7·26 (4·07–12·97) 6·28 (4·53–8·70)
Urban-rural index
†
Urban 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
Rural 0·91 (0·88–0·94) 0·99 (0·89–1·11) 0·91 (0·88–0·94)
Interval between primary vaccine doses
3–6 weeks 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
7–8 weeks 0·98 (0·92–1·05) 1·01 (0·75–1·36) 1·01 (0·94–1·08)
9–10 weeks 1·09 (1·03–1·15) 1·08 (0·81–1·43) 1·10 (1·05–1·16)
11–12 weeks 1·10 (1·05–1·16) 1·19 (0·90–1·58) 1·12 (1·06–1·18)
≥13 週 1·76 (1·64–1·90) 1·73 (1·25–2·39) 1·82 (1·68–1·96)
以前的 RT-PCR 測試次數
0 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
1 1·29 (1·20–1·39) 1·20 (1·00–1·44) 1·33 (1·23–1·44)
2 1·29 (1·19–1·40) 1·44 (1·16–1·79) 1·28 (1·17–1·40)
3–4 2·56 (2·35–2·80) 2·52 (1·99–3·19) 2·59 (2·36–2·86)
5–9 4·40 (3·98–4·86) 5·83 (4·42–7·69) 4·43 (3·94–4·99)
≥10 4·63 (4·13–5·19) 3·86 (2·59–5·77) 4·67 (4·10–5·31)
SARS-CoV-2 感染史
既往無感染 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
<3 個月 0·67 (0·54–0·84) 0·44 (0·21–0·94) 0·69 (0·54–0·87)
3-5個月 0·91 (0·73–1·12) 0·99 (0·49–1·99) 0·89 (0·71–1·12)
6-8 個月 0·70 (0·51–0·96) 1·04 (0·45–2·38) 0·75 (0·53–1·06)
≥9個月 0·41 (0·29–0·58) 0·34 (0·08–1·36) 0·41 (0·29–0·58)
顯示了總體估計值以及在第二劑時按疫苗類型分層的估計值。
*英格蘭和威爾士。
†由於未知狀態的數據很少，這些數據被省略。
‡英格蘭、蘇格蘭和威爾士。
§僅限北愛爾蘭。
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圖 2接受加強劑量的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的人口統計學和臨床特徵的泊松調整率比匯總分析
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任何潛在相關疾病的存在都與嚴重 COVID-19 結果的風險增加有關。這種風險在接受免疫抑製劑治療的人（是vs否；aRR 5·80 [95% CI 5·53–6·09]）、有罕見神經系統疾病病史的個體（是vs否；5·30 [ 4·90–5·74]）和患有慢性腎病的個體（慢性腎病 5 期與無；3·71 [2·90–4·74]；圖 3，附錄 14–16 頁）。
圖 3接受加強劑量 mRNA-1273 或 BNT162b2 的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的特定臨床風險因素的泊松調整率比匯總分析
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討論
這項全英國范圍的分析已經確定了在第一次加強疫苗接種後仍面臨嚴重 COVID-19 結果風險的人。我們的研究結果確定了先前報告的風險因素（例如，年齡和免疫抑制），但我們還確定了一系列其他風險組，並強調了多發病帶來的風險顯著增加。這些風險因素以劑量依賴的方式轉化為兩種分析。我們的研究結果表明，第一劑疫苗加強劑有益處，表現為加強劑後嚴重 COVID-19 結局的發生率降低，從每 1000 人年 8·8 次事件（59 510 次總事件）變為 7·6每 1000 人年發生的事件（總共 26 100 個事件）。雖然較低，但從公共衛生角度來看，這種風險仍然是可觀的，需要考慮進一步加強劑量，從風險最高的人開始。現在需要將這些見解納入秋季 COVID-19 助推器計劃的推出計劃，以及那些應該優先考慮 COVID-19 治療的人。
據我們所知，這是英國首次估計和描述接受加強劑量的英國人群發生嚴重 COVID-19 事件風險的國家研究。我們的分析有幾個關鍵優勢。所使用的數據基於政府規定的 NHS 提供者的報告，該報告提供了從常規收集的英格蘭約三分之一人口和北愛爾蘭幾乎全部人口的常規收集的電子健康記錄中快速獲取有關疫苗接種狀態和臨床結果的數據、蘇格蘭和威爾士。
18,
25我們決定分析不同英國國家的基於人口的隊列，這為填補個別國家存在的數據空白提供了機會（例如，權力下放的政府中的 HIV 例外論）。其他優勢包括我們調整一系列協變量的能力，以及來自英國各地的數據匯集，從而允許對患有罕見疾病的患者群體進行精確估計。將我們的分析限制在 omicron 占主導地位的時期是一個額外的優勢。
然而，這項研究並非沒有局限性。這些限制包括在不斷演變的大流行背景下開展工作，其中 omicron 的亞譜系已經出現，在協調英國國家的一些風險組方面面臨挑戰，以及殘留混雜的風險。按時間順序，大多數人在兩個感染高峰期間完成了他們的主要疫苗接種計劃，而當感染人數下降並且新興的 omicron 變體不太可能對感染者造成嚴重後果時，就會推出加強劑量。
4此外，研究中的一些早期入院可能不是由 omicron 引起的，因為從來沒有一種變異是 100% 占主導地位的。
BMI 認為體重過輕（<18·5）、生活在城市而非農村地區以及在主要計劃中疫苗接種間隔時間較短的人發生嚴重 COVID-19 結局的風險增加。相比之下，那些有 COVID-19 病史的人被證明風險較低。這些觀察結果與以前的文獻一致。
26我們的研究結果還表明，與參考組（18-49 歲）相比，所有 65 歲及以上的組發生嚴重後果的風險增加，表明需要考慮在這些老年人中進行第二劑加強免疫。我們的分析與其他工作的結果一致，
7,
8,
9這表明加強後 COVID-19 的嚴重後果有所減少。我們的研究結果表明，每 1000 人年大約有 8 起嚴重的 COVID-19 事件，這高於以色列一項研究報告的數字。
7然而，這項研究的時間框架以及 Bar-On 及其同事的時間框架
7是不同的。自初次疫苗接種計劃完成以來，隨著時間的推移，感染風險的增加和嚴重的 COVID-19 結果被加強劑糾正，疫苗有效性的這種下降反映了現有報告的工作。
27,
28,
29
儘管這項研究與其他研究一起，
30,
31發現以前的 SARS-CoV-2 感染與嚴重 COVID-19 的風險降低有關，但需要注意的是，不同變體的感染可能不會提供相同程度的保護，以及加強疫苗的人口規模推廣由於後勤方面的挑戰，已經排除了對先前免疫力的評估，這表明暫時在先前感染過 SARS-CoV-2 的個體中加強免疫仍然是合適的。然而，隨著進一步證據的積累，應該重新評估以前感染過 SARS-CoV-2 病毒的個體出現嚴重 COVID-19 結局的風險。
我們的數據表明，與接受 BNT162b2 的人相比，接受 mRNA-1273 的人發生嚴重 COVID-19 的發生率較低。我們的研究並非旨在調查不同助推器的比較有效性，因此任何明顯的差異都需要謹慎解釋。新出現的證據表明，與 BNT1261b2 相比，mRNA-1273 增強劑可能會產生更強的免疫反應，從而導致症狀感染率和 COVID-19 嚴重後果的發生率更低。
32
我們對初次接種疫苗後 10 周風險增加的觀察得到了先前工作的支持，
33這表明在接種疫苗後的第一個月出現了峰值抗體反應，但在接下來的 10 週內下降了近四倍。同樣，一項研究顯示，增強後的抗體反應已達到峰值，但隨後會迅速發生免疫減弱
34報告在 16 週內峰值抗體滴度降低了 5·5 倍。因為我們無法在這項研究中獲得血清學數據，我們無法確定具有特定臨床風險因素的個體在加強免疫後是否會產生完全的免疫反應，但之前的一項研究
35報告了我們分析中確定的許多組的免疫反應欠佳，這些組的嚴重 COVID-19 結果風險增加。因此，有必要開展後續工作，以調查那些已被證明具有完全免疫反應的人在加強免疫後出現嚴重 COVID-19 結果的風險。
我們的研究結果表明，儘管加強了疫苗接種，但與嚴重 COVID-19 結果的臨床風險增加相關的一系列人口統計學和臨床因素，並提出了有關未來加強保護的方法的問題。老年人的臨床風險增加並不意外，可能反映了潛在的虛弱、合併症和免疫衰老。事實上，儘管引入了新的佐劑疫苗製劑，但在其他呼吸道病毒中也可以看到這種模式。免疫衰老是幾個風險群體的共同特徵，這表明儘管具有很強的免疫原性，但目前的 COVID-19 疫苗無法為所有個體提供同等保護。未來的方法應該旨在提高疫苗的免疫原性，並涉及一系列新策略，包括變異特異性免疫原性試劑、除了刺突外，還引入了病毒蛋白，並結合了免疫優勢細胞表位。然而，這些方法不太可能克服最脆弱群體的免疫抑制，因此還應考慮使用其他方法，例如給予抗尖峰單克隆抗體和抗病毒藥物。
這些發現已與 JCVI 和英國國家的首席醫療官和首席科學顧問共享，現在正在考慮作為英國計劃其秋季 COVID-19 加強疫苗計劃。這種分析有助於產生及時的見解，這些見解現在被用來幫助識別和優先考慮最有可能從第二次疫苗加強劑和 COVID-19 治療中受益的個人。政策制定者不僅需要考慮有關風險群體的這些證據（和任何其他證據），還需要考慮對英國相當大比例的人口進行加強劑量的後勤方面。
有必要研究那些在第一次加強劑量後被確定為高風險的人對疫苗接種的免疫反應。隨著疫苗計劃的進行，我們的計劃是繼續分析有關第二劑加強劑的吸收和影響的數據。
總之，這項全英國范圍內基於人群的分析發現，與僅完成主要疫苗接種計劃的人相比，接受第一次加強疫苗接種的人與 COVID-19 相關的住院或死亡風險降低。然而，發現年齡較大、合併症數量較多的人以及具有一系列特定潛在疾病的人患嚴重 COVID-19 結局的風險增加，並且可能特別受益於額外的、優先新穎的 COVID-19助推器、暴露前預防和 COVID-19 療法。
貢獻者
AS、CRS、CR 和 LR 構思了最初的 EAVE II 研究。AS 構思了這項研究。UA 和 CMC 領導了論文的撰寫，並在 AS、SB、ZG 和 AA-L 的幫助下編輯了最終手稿。SdL 和 MJ 構想了研究和監視中心的數據如何支持這項研究，並且是這些數據的保證人；JO 進行了這些分析，JO；SdL、MJ 和 RSMT 在論文中增加了對英格蘭數據的分析。LP 和 DTB 負責數據清洗，LP 為北愛爾蘭的分析做出了貢獻。UA 訪問並驗證了基礎數據，並負責蘇格蘭的數據清理和分析。SB 訪問並驗證了基礎數據，並負責威爾士的數據清理和分析。CR 監督所有分析。所有作者都參與了研究設計，所有作者都參與了論文的起草，並對重要知識內容的手稿進行了修改。所有作者均已查看並批准了最終文本，並最終批准了要出版的版本。
數據共享
涵蓋本研究中使用的數據源的數據字典可以在https://github.com/EAVE-II/EAVE-II-data-dictionary找到。本研究中使用的所有代碼均可在https://github.com/EAVE-II/Covid-breakthrough-post-first-booster/上公開獲得。本研究中使用的數據是敏感數據，不會公開。

圖縮略圖gr2 — 圖 1僅接受初次疫苗接種或後續加強接種的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的人口統計學和臨床特徵的泊松調整率比匯總分析
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13 836 390 人接種了 BNT162b2 或 mRNA-1273 加強疫苗，並隨訪至 2022 年 2 月 28 日住院、死亡或研究期結束。在加強疫苗接種後期間，26 100 (0·2% ; 每 1000 人年發生 7·6 起事件）個體有嚴重的 COVID-19 結果。10 439 820 人接受了 BNT162b2 的加強劑量，3 396 570 人接受了 mRNA-1273 的加強劑量，分別導致 2360 和 23 740 例嚴重的 COVID-19 結果。接受 mRNA-1273（每 1000 人年 3·0 次）作為加強劑量的個體的事件發生率低於接受 BNT162b2（每 1000 人年 9·0 事件）加強劑量的個體；人口特徵的詳細描述見表2。
表 2英格蘭（N=9·700 萬）、北愛爾蘭（N=24000）、蘇格蘭（N=2·700 萬）接受加強劑量個體的 COVID-19 嚴重結局的綜合樣本特徵和發生率, 和威爾士 (N=1·400 萬)
兩種疫苗 mRNA-1273 BNT162b2
疫苗接種總數 n (%) 嚴重的 COVID-19 結果（n，每 1000 人年的比率）疫苗接種總數 n (%) 嚴重的 COVID-19 結果（n，每 1000 人年的比率）疫苗接種總數 n (%) 嚴重的 COVID-19 結果（n，每 1000 人年的比率）
性別
男性 6 529 700 (47·2%) 12 650 (7·9) 1 719 700 (50·6%) 1110 (2·8) 4 810 000 (46·1%) 11 540 (9·6)
女性 7 306 690 (52·8%) 13 450 (7·3) 1 676 870 (49·4%) 1250 (3·2) 5 629 820 (53·9%) 12 200 (8·4)
年齡
18-49 歲 5 652 310 (40·9%) 4410 (3·5) 1 792 720 (52·8%) 750 (2·0) 3 859 580 (37·0%) 3650 (4·2)
50–54 歲 1 353 300 (9·8%) 1210 (3·6) 408 140 (12·0%) 180 (1·8) 945 160 (9·1%) 1030 (4·3)
55–59 歲 1 423 540 (10·3%) 1410 (3·9) 419 250 (12·3%) 200 (2·0) 1 004 290 (9·6%) 1210 (4·7)
60-64 歲 1 277 210 (9·2%) 1570 (4·6) 340 090 (10·0%) 210 (2·4) 937 120 (9·0%) 1370 (5·4)
65–69 years 1 107 600 (8·0%) 1860 (6·1) 199 730 (5·9%) 220 (4·0) 907 870 (8·7%) 1640 (6·5)
70–74 years 1 110 210 (8·0%) 2610 (8·4) 114 140 (3·4%) 190 (5·7) 996 070 (9·5%) 2420 (8·7)
75–79 years 834 560 (6·0%) 3250 (13·8) 61 810 (1·8%) 200 (10·3) 772 760 (7·4%) 3050 (14·1)
≥80 years 1 077 660 (7·8%) 9770 (32·3) 60 680 (1·8%) 410 (22·9) 1 016 980 (9·7%) 9360 (32·9)
Ethnicity
*
White 8 893 590 (80·4%) 18 530 (8·6) 2 154 680 (80·8%) 1360 (2·8) 6 738 910 (80·3%) 17 170 (10·3)
Asian 637 580 (5·8%) 860 (5·7) 144 790 (5·4%) 80 (2·3) 492 790 (5·9%) 790 (6·7)
Black 172 990 (1·6%) 290 (7·1) 34 010 (1·3%) 30 (3·4) 138 980 (1·7%) 270 (8·0)
Mixed 115 950 (1·0%) 160 (6·0) 28 460 (1·1%) 20 (3·2) 87 490 (1·0%) 140 (6·9)
Other 99 750 (0·9%) 150 (6·6) 26 500 (1·0%) 20 (3·2) 73 250 (0·9%) 130 (7·7)
Unknown 1 142 490 (10·3%) 1820 (6·5) 279 340 (10·5%) 130 (1·9) 863 150 (10·3%) 1690 (7·9)
Socioeconomic deprivation status
1 (most deprived) 2 051 520 (14·8%) 4670 (9·5) 515 790 (15·2%) 470 (4·1) 1 535 730 (14·7%) 4200 (11·1)
2 2 519 160 (18·2%) 5080 (8·2) 634 650 (18·7%) 520 (3·6) 1 884 510 (18·1%) 4560 (9·6)
3 2 818 550 (20·4%) 5260 (7·5) 647 110 (19·1%) 420 (2·8) 2 171 430 (20·8%) 4840 (8·8)
4 3 063 000 (22·1%) 5430 (7·0) 707 360 (20·8%) 470 (2·8) 2 355 640 (22·6%) 4960 (8·2)
5 (least deprived) 3 368 540 (24·3%) 5640 (6·6) 887 270 (26·1%) 470 (2·2) 2 481 280 (23·8%) 5170 (8·0)
Unknown 15 620 (0·1%) 30 (7·7) 4400 (0·1%) 10 (7·8) 11 220 (0·1%) 20 (7·6)
BMI
†
<18·5 309 610 (2·2%) 840 (12·0) 79 920 (2·4%) 60 (3·2) 229 690 (2·2%) 790 (14·9)
18·5–24·9 3 895 910 (28·2%) 7460 (8·0) 953 870 (28·1%) 610 (2·9) 2 942 040 (28·2%) 6850 (9·5)
25·0–29·9 5 347 220 (38·7%) 8610 (6·8) 1 307 860 (38·6%) 740 (2·6) 4 039 360 (38·8%) 7870 (8·0)
30·0–34·9 2 104 790 (15·2%) 4180 (8·2) 496 820 (14·7%) 380 (3·5) 1 607 970 (15·4%) 3800 (9·5)
35·0–39·9 831 480 (6·0%) 1720 (8·7) 202 160 (6·0%) 140 (3·3) 629 320 (6·0%) 1570 (10·2)
≥40·0 477 750 (3·5%) 1070 (9·3) 114 440 (3·4%) 110 (4·4) 363 310 (3·5%) 960 (10·7)
Unknown 845 540 (6·1%) 1100 (5·6) 233 960 (6·9%) 90 (1·7) 611 580 (5·9%) 1010 (7·1)
Number of risk groups
†
0 6 996 930 (50·7%) 3880 (2·4) 1 992 940 (58·8%) 580 (1·4) 5 003 990 (48·0%) 3300 (2·8)
1 3 589 070 (26·0%) 4720 (5·5) 866 490 (25·6%) 520 (2·7) 2 722 580 (26·1%) 4210 (6·3)
2 1 651 780 (12·0%) 4690 (11·3) 320 740 (9·5%) 370 (4·9) 1 331 030 (12·8%) 4330 (12·7)
3 827 980 (6·0%) 4040 (18·9) 129 160 (3·8%) 260 (8·1) 698 820 (6·7%) 3780 (20·7)
4 406 010 (2·9%) 2990 (28·1) 49 910 (1·5%) 170 (13·5) 356 100 (3·4%) 2820 (30·0)
≥5 340 540 (2·5%) 4640 (51·6) 29 780 (0·9%) 240 (33·6) 310 760 (3·0%) 4400 (53·2)
Number of risk groups by British National Formulary chapters
‡
0 8690 (36·1%) 90 (1·7) 2820 (37·4%) 20 (1·4) 5870 (35·5%) 70 (1·8)
1 4390 (18·2%) 80 (2·7) 1440 (19·1%) 20 (2·2) 2950 (17·8%) 60 (2·9)
2 3440 (14·3%) 150 (6·0) 1140 (15·1%) 20 (2·6) 2300 (13·9%) 130 (7·5)
3 2680 (11·1%) 160 (8·5) 830 (11·0%) 40 (7·0) 1850 (11·2%) 130 (9·0)
4 1960 (8·1%) 170 (12·4) 560 (7·4%) 30 (7·7) 1400 (8·5%) 140 (14·1)
5 1340 (5·6%) 180 (20·9) 350 (4·7%) 30 (14·3) 990 (6·0%) 150 (23·2)
≥6 1590 (6·6%) 280 (29·5) 410 (5·4%) 50 (23·6) 1190 (7·2%) 220 (31·4)
Urban-rural index
Urban 10 519 740 (76·0%) 20 590 (7·9) 2 662 240 (78·4%) 1840 (3·0) 7 857 490 (75·3%) 18 750 (9·4)
Rural 3 301 040 (23·9%) 5490 (6·5) 729 930 (21·5%) 520 (2·9) 2 571 110 (24·6%) 4970 (7·5)
Unknown 15 620 (0·1%) 30 (7·7) 4400 (0·1%) 10 (7·8) 11 220 (0·1%) 20 (7·6)
Interval between primary vaccine doses
3–6 weeks 737 470 (5·3%) 1670 (9·3) 92 600 (2·7%) 50 (2·5) 644 860 (6·2%) 1620 (10·2)
7–8 weeks 2 744 850 (19·8%) 2500 (4·2) 816 770 (24·0%) 340 (2·0) 1 928 080 (18·5%) 2170 (5·0)
9–10 weeks 4 824 110 (34·9%) 9540 (7·3) 1 128 170 (33·2%) 810 (2·9) 3 695 940 (35·4%) 8730 (8·6)
11–12 weeks 5 147 600 (37·2%) 11 080 (8·6) 1 252 880 (36·9%) 1000 (3·4) 3 894 720 (37·3%) 10 070 (10·2)
≥13 weeks 382 380 (2·8%) 1160 (14·5) 106 150 (3·1%) 160 (7·7) 276 230 (2·6%) 1000 (16·8)
Number of previous RT-PCR tests
0 11 642 910 (84·1%) 22 410 (7·7) 2 732 530 (80·4%) 1800 (2·8) 8 910 380 (85·3%) 20 610 (9·1)
1 1 046 660 (7·6%) 1110 (4·6) 340 690 (10·0%) 190 (2·8) 705 970 (6·8%) 920 (5·4)
2 637 420 (4·6%) 770 (5·1) 193 230 (5·7%) 130 (3·1) 444 190 (4·3%) 640 (5·9)
3–4 290 460 (2·1%) 710 (10·6) 86 710 (2·6%) 110 (6·3) 203 750 (2·0%) 610 (12·0)
5–9 102 110 (0·7%) 510 (18·9) 25 110 (0·7%) 80 (16·1) 77 000 (0·7%) 430 (19·5)
≥10 116 830 (0·8%) 410 (12·6) 18 300 (0·5%) 40 (11·5) 98 530 (0·9%) 370 (12·7)
既往 SARS-CoV-2 感染史
無既往感染 13 474 880 (97·4%) 25 820 (7·7) 3 280 550 (96·6%) 2320 (3·0) 10 194 330 (97·6%) 23 500 (9·0)
<3 個月 122 150 (0·9%) 110（4·3） 34 710 (1·0%) 20 (3·0) 87 440 (0·8%) 90 (4·8)
3-5個月 100 480 (0·7%) 120（4·7） 31 760 (0·9%) 20 (2·7) 68 720 (0·7%) 100 (5·5)
6-8 個月 80 580 (0·6%) 60 (3·6) 33 080 (1·0%) 20 (2·8) 47 500 (0·5%) 40 (4·1)
≥9個月 58 310 (0·4%) 50 (4·1) 16 470 (0·5%) 10（4·5） 41 840 (0·4%) 40 (4·0)
費率為每 1000 人年。
*英格蘭和威爾士。
†英格蘭、蘇格蘭和威爾士。
‡僅限北愛爾蘭。
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接受加強劑量後與嚴重 COVID-19 結果相關的風險因素與完成主要疫苗接種計劃後與更差結果相關的風險因素相似。接受加強劑量的 BNT162b2 或 mRNA-1273 疫苗 9 週或更長時間後，出現嚴重 COVID-19 結局的風險增加（≥9 週vs 3-5 週；aRR 1·20 [95% CI 1·07-1 ·35])。合併症較多的個體（≥5 種合併症vs無；9·51 [9·07–9·97]），年齡較大（≥80 歲vs 18–49 歲；3·60 [3·45– 3·75]）或男性（男性與女性；1·23 [1·20–1·26]）也與嚴重 COVID-19 結果的風險增加有關。
在有 SARS-CoV-2 感染史的個體中具有保護作用（在加強劑量前感染 ≥9 個月vs之前未感染；aRR 0·41 [95% CI 0·29–0·58]）。患有多種疾病的個體與嚴重 COVID-19 結果的風險增加相關（2對無，aRR 3·35 [95% CI 3·21–3·50]；3對無，4·78 [4·56–5 ·00]；四對無，6·34 [6·03–6·66])。進一步的細節顯示在表 3和圖 2中。
表 3接受加強劑量的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的人口統計學和臨床特徵的泊松調整率比匯總分析
兩種疫苗的調整率比 (95% CI) mRNA-1273 調整率比 (95% CI) BNT162b2 調整率比（95% CI）
自接種疫苗以來的時間
加強劑量後 3-5 週 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
加強劑量後 6-8 週 1·09 (0·97–1·23) 0·96 (0·77–1·20) 1·10 (0·95–1·27)
加強劑量後≥9週 1·20 (1·07–1·35) 1·11 (0·87–1·41) 1·11 (0·98–1·27)
性別
女性 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
男性 1·23 (1·20–1·26) 1·04 (0·95–1·13) 1·26 (1·23–1·29)
年齡
18-49 歲 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
50–54 歲 0·90 (0·85–0·96) 0·81 (0·68–0·96) 0·91 (0·85–0·97)
55–59 歲 0·91 (0·85–0·97) 0·85 (0·72–1·01) 0·90 (0·84–0·96)
60-64 歲 1·01 (0·95–1·07) 0·97 (0·82–1·15) 0·98 (0·92–1·04)
65-69 歲 1·21 (1·14–1·28) 1·50 (1·27–1·78) 1·10 (1·03–1·17)
70-74 歲 1·46 (1·39–1·53) 1·91 (1·60–2·28) 1·31 (1·24–1·38)
75-79 歲 1·95 (1·86–2·05) 2·98 (2·49–3·58) 1·73 (1·65–1·82)
≥80年 3·60 (3·45–3·75) 5·52 (4·73–6·43) 3·19 (3·06–3·33)
種族
*
白色的 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
亞洲人 0·89 (0·83–0·96) 1·02 (0·80–1·31) 0·88 (0·82–0·94)
Black 0·99 (0·88–1·10) 1·20 (0·80–1·81) 0·95 (0·84–1·07)
Mixed 0·99 (0·85–1·15) 1·35 (0·85–2·16) 0·94 (0·80–1·11)
Other 1·21 (1·03–1·41) 1·36 (0·81–2·27) 1·16 (0·98–1·38)
Unknown 0·94 (0·89–0·98) 0·78 (0·65–0·94) 0·95 (0·90–1·00)
Socioeconomic deprivation status
†
5 (least deprived) 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
4 1·07 (1·04–1·11) 1·21 (1·06–1·38) 1·06 (1·02–1·10)
3 1·14 (1·10–1·18) 1·14 (0·99–1·30) 1·13 (1·08–1·17)
2 1·20 (1·15–1·24) 1·32 (1·16–1·51) 1·18 (1·13–1·22)
1 (most deprived) 1·35 (1·29–1·40) 1·45 (1·26–1·66) 1·33 (1·27–1·38)
BMI
‡
<18·5 1·42 (1·32–1·52) 1·01 (0·76–1·33) 1·46 (1·35–1·57)
18·5–24·9 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
25·0–29·9 0·87 (0·84–0·90) 0·82 (0·73–0·92) 0·88 (0·85–0·90)
30·0–34·9 0·88 (0·85–0·92) 0·92 (0·80–1·05) 0·88 (0·85–0·92)
35·0–39·9 0·97 (0·92–1·02) 0·92 (0·76–1·10) 0·97 (0·92–1·02)
≥40·0 1·13 (1·06–1·21) 1·08 (0·87–1·34) 1·13 (1·05–1·20)
Unknown 1·54 (1·44–1·64) 1·08 (0·86–1·36) 1·60 (1·50–1·71)
Number of risk groups
‡
0 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
1 1·98 (1·90–2·06) 1·82 (1·61–2·06) 1·97 (1·88–2·06)
2 3·35 (3·21–3·50) 2·83 (2·46–3·25) 3·34 (3·19–3·50)
3 4·78 (4·56–5·00) 4·04 (3·45–4·73) 4·75 (4·53–4·99)
4 6·34 (6·03–6·66) 5·98 (4·98–7·18) 6·24 (5·92–6·57)
≥5 9·51 (9·07–9·97) 10·03 (8·40–11·99) 9·34 (8·89–9·81)
Number of risk groups by British National Formulary British National Formulary chapters
§
0 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
1 1·25 (0·91–1·72) 1·22 (0·66–2·26) 1·27 (0·88–1·83)
2 2·33 (1·75–3·09) 1·46 (0·77–2·76) 2·58 (1·86–3·56)
3 2·68 (2·01–3·57) 2·76 (1·55–4·91) 2·66 (1·90–3·71)
4 3·72 (2·78–4·98) 2·79 (1·51–5·16) 4·08 (2·93–5·69)
5 5·58 (4·17–7·46) 4·92 (2·65–9·13) 5·70 (4·09–7·95)
≥6 6·46 (4·87–8·58) 7·26 (4·07–12·97) 6·28 (4·53–8·70)
Urban-rural index
†
Urban 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
Rural 0·91 (0·88–0·94) 0·99 (0·89–1·11) 0·91 (0·88–0·94)
Interval between primary vaccine doses
3–6 weeks 1·00 (ref) 1·00 (ref) 1·00 (ref)
7–8 weeks 0·98 (0·92–1·05) 1·01 (0·75–1·36) 1·01 (0·94–1·08)
9–10 weeks 1·09 (1·03–1·15) 1·08 (0·81–1·43) 1·10 (1·05–1·16)
11–12 weeks 1·10 (1·05–1·16) 1·19 (0·90–1·58) 1·12 (1·06–1·18)
≥13 週 1·76 (1·64–1·90) 1·73 (1·25–2·39) 1·82 (1·68–1·96)
以前的 RT-PCR 測試次數
0 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
1 1·29 (1·20–1·39) 1·20 (1·00–1·44) 1·33 (1·23–1·44)
2 1·29 (1·19–1·40) 1·44 (1·16–1·79) 1·28 (1·17–1·40)
3–4 2·56 (2·35–2·80) 2·52 (1·99–3·19) 2·59 (2·36–2·86)
5–9 4·40 (3·98–4·86) 5·83 (4·42–7·69) 4·43 (3·94–4·99)
≥10 4·63 (4·13–5·19) 3·86 (2·59–5·77) 4·67 (4·10–5·31)
SARS-CoV-2 感染史
既往無感染 1·00（參考） 1·00（參考） 1·00（參考）
<3 個月 0·67 (0·54–0·84) 0·44 (0·21–0·94) 0·69 (0·54–0·87)
3-5個月 0·91 (0·73–1·12) 0·99 (0·49–1·99) 0·89 (0·71–1·12)
6-8 個月 0·70 (0·51–0·96) 1·04 (0·45–2·38) 0·75 (0·53–1·06)
≥9個月 0·41 (0·29–0·58) 0·34 (0·08–1·36) 0·41 (0·29–0·58)
顯示了總體估計值以及在第二劑時按疫苗類型分層的估計值。
*英格蘭和威爾士。
†由於未知狀態的數據很少，這些數據被省略。
‡英格蘭、蘇格蘭和威爾士。
§僅限北愛爾蘭。
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圖 2接受加強劑量的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的人口統計學和臨床特徵的泊松調整率比匯總分析
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任何潛在相關疾病的存在都與嚴重 COVID-19 結果的風險增加有關。這種風險在接受免疫抑製劑治療的人（是vs否；aRR 5·80 [95% CI 5·53–6·09]）、有罕見神經系統疾病病史的個體（是vs否；5·30 [ 4·90–5·74]）和患有慢性腎病的個體（慢性腎病 5 期與無；3·71 [2·90–4·74]；圖 3，附錄 14–16 頁）。
圖 3接受加強劑量 mRNA-1273 或 BNT162b2 的個體中與 COVID-19 相關住院或死亡相關的特定臨床風險因素的泊松調整率比匯總分析
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討論
這項全英國范圍的分析已經確定了在第一次加強疫苗接種後仍面臨嚴重 COVID-19 結果風險的人。我們的研究結果確定了先前報告的風險因素（例如，年齡和免疫抑制），但我們還確定了一系列其他風險組，並強調了多發病帶來的風險顯著增加。這些風險因素以劑量依賴的方式轉化為兩種分析。我們的研究結果表明，第一劑疫苗加強劑有益處，表現為加強劑後嚴重 COVID-19 結局的發生率降低，從每 1000 人年 8·8 次事件（59 510 次總事件）變為 7·6每 1000 人年發生的事件（總共 26 100 個事件）。雖然較低，但從公共衛生角度來看，這種風險仍然是可觀的，需要考慮進一步加強劑量，從風險最高的人開始。現在需要將這些見解納入秋季 COVID-19 助推器計劃的推出計劃，以及那些應該優先考慮 COVID-19 治療的人。
據我們所知，這是英國首次估計和描述接受加強劑量的英國人群發生嚴重 COVID-19 事件風險的國家研究。我們的分析有幾個關鍵優勢。所使用的數據基於政府規定的 NHS 提供者的報告，該報告提供了從常規收集的英格蘭約三分之一人口和北愛爾蘭幾乎全部人口的常規收集的電子健康記錄中快速獲取有關疫苗接種狀態和臨床結果的數據、蘇格蘭和威爾士。
18,
25我們決定分析不同英國國家的基於人口的隊列，這為填補個別國家存在的數據空白提供了機會（例如，權力下放的政府中的 HIV 例外論）。其他優勢包括我們調整一系列協變量的能力，以及來自英國各地的數據匯集，從而允許對患有罕見疾病的患者群體進行精確估計。將我們的分析限制在 omicron 占主導地位的時期是一個額外的優勢。
然而，這項研究並非沒有局限性。這些限制包括在不斷演變的大流行背景下開展工作，其中 omicron 的亞譜系已經出現，在協調英國國家的一些風險組方面面臨挑戰，以及殘留混雜的風險。按時間順序，大多數人在兩個感染高峰期間完成了他們的主要疫苗接種計劃，而當感染人數下降並且新興的 omicron 變體不太可能對感染者造成嚴重後果時，就會推出加強劑量。
4此外，研究中的一些早期入院可能不是由 omicron 引起的，因為從來沒有一種變異是 100% 占主導地位的。
BMI 認為體重過輕（<18·5）、生活在城市而非農村地區以及在主要計劃中疫苗接種間隔時間較短的人發生嚴重 COVID-19 結局的風險增加。相比之下，那些有 COVID-19 病史的人被證明風險較低。這些觀察結果與以前的文獻一致。
26我們的研究結果還表明，與參考組（18-49 歲）相比，所有 65 歲及以上的組發生嚴重後果的風險增加，表明需要考慮在這些老年人中進行第二劑加強免疫。我們的分析與其他工作的結果一致，
7,
8,
9這表明加強後 COVID-19 的嚴重後果有所減少。我們的研究結果表明，每 1000 人年大約有 8 起嚴重的 COVID-19 事件，這高於以色列一項研究報告的數字。
7然而，這項研究的時間框架以及 Bar-On 及其同事的時間框架
7是不同的。自初次疫苗接種計劃完成以來，隨著時間的推移，感染風險的增加和嚴重的 COVID-19 結果被加強劑糾正，疫苗有效性的這種下降反映了現有報告的工作。
27,
28,
29
儘管這項研究與其他研究一起，
30,
31發現以前的 SARS-CoV-2 感染與嚴重 COVID-19 的風險降低有關，但需要注意的是，不同變體的感染可能不會提供相同程度的保護，以及加強疫苗的人口規模推廣由於後勤方面的挑戰，已經排除了對先前免疫力的評估，這表明暫時在先前感染過 SARS-CoV-2 的個體中加強免疫仍然是合適的。然而，隨著進一步證據的積累，應該重新評估以前感染過 SARS-CoV-2 病毒的個體出現嚴重 COVID-19 結局的風險。
我們的數據表明，與接受 BNT162b2 的人相比，接受 mRNA-1273 的人發生嚴重 COVID-19 的發生率較低。我們的研究並非旨在調查不同助推器的比較有效性，因此任何明顯的差異都需要謹慎解釋。新出現的證據表明，與 BNT1261b2 相比，mRNA-1273 增強劑可能會產生更強的免疫反應，從而導致症狀感染率和 COVID-19 嚴重後果的發生率更低。
32
我們對初次接種疫苗後 10 周風險增加的觀察得到了先前工作的支持，
33這表明在接種疫苗後的第一個月出現了峰值抗體反應，但在接下來的 10 週內下降了近四倍。同樣，一項研究顯示，增強後的抗體反應已達到峰值，但隨後會迅速發生免疫減弱
34報告在 16 週內峰值抗體滴度降低了 5·5 倍。因為我們無法在這項研究中獲得血清學數據，我們無法確定具有特定臨床風險因素的個體在加強免疫後是否會產生完全的免疫反應，但之前的一項研究
35報告了我們分析中確定的許多組的免疫反應欠佳，這些組的嚴重 COVID-19 結果風險增加。因此，有必要開展後續工作，以調查那些已被證明具有完全免疫反應的人在加強免疫後出現嚴重 COVID-19 結果的風險。
我們的研究結果表明，儘管加強了疫苗接種，但與嚴重 COVID-19 結果的臨床風險增加相關的一系列人口統計學和臨床因素，並提出了有關未來加強保護的方法的問題。老年人的臨床風險增加並不意外，可能反映了潛在的虛弱、合併症和免疫衰老。事實上，儘管引入了新的佐劑疫苗製劑，但在其他呼吸道病毒中也可以看到這種模式。免疫衰老是幾個風險群體的共同特徵，這表明儘管具有很強的免疫原性，但目前的 COVID-19 疫苗無法為所有個體提供同等保護。未來的方法應該旨在提高疫苗的免疫原性，並涉及一系列新策略，包括變異特異性免疫原性試劑、除了刺突外，還引入了病毒蛋白，並結合了免疫優勢細胞表位。然而，這些方法不太可能克服最脆弱群體的免疫抑制，因此還應考慮使用其他方法，例如給予抗尖峰單克隆抗體和抗病毒藥物。
這些發現已與 JCVI 和英國國家的首席醫療官和首席科學顧問共享，現在正在考慮作為英國計劃其秋季 COVID-19 加強疫苗計劃。這種分析有助於產生及時的見解，這些見解現在被用來幫助識別和優先考慮最有可能從第二次疫苗加強劑和 COVID-19 治療中受益的個人。政策制定者不僅需要考慮有關風險群體的這些證據（和任何其他證據），還需要考慮對英國相當大比例的人口進行加強劑量的後勤方面。
有必要研究那些在第一次加強劑量後被確定為高風險的人對疫苗接種的免疫反應。隨著疫苗計劃的進行，我們的計劃是繼續分析有關第二劑加強劑的吸收和影響的數據。
總之，這項全英國范圍內基於人群的分析發現，與僅完成主要疫苗接種計劃的人相比，接受第一次加強疫苗接種的人與 COVID-19 相關的住院或死亡風險降低。然而，發現年齡較大、合併症數量較多的人以及具有一系列特定潛在疾病的人患嚴重 COVID-19 結局的風險增加，並且可能特別受益於額外的、優先新穎的 COVID-19助推器、暴露前預防和 COVID-19 療法。
貢獻者
AS、CRS、CR 和 LR 構思了最初的 EAVE II 研究。AS 構思了這項研究。UA 和 CMC 領導了論文的撰寫，並在 AS、SB、ZG 和 AA-L 的幫助下編輯了最終手稿。SdL 和 MJ 構想了研究和監視中心的數據如何支持這項研究，並且是這些數據的保證人；JO 進行了這些分析，JO；SdL、MJ 和 RSMT 在論文中增加了對英格蘭數據的分析。LP 和 DTB 負責數據清洗，LP 為北愛爾蘭的分析做出了貢獻。UA 訪問並驗證了基礎數據，並負責蘇格蘭的數據清理和分析。SB 訪問並驗證了基礎數據，並負責威爾士的數據清理和分析。CR 監督所有分析。所有作者都參與了研究設計，所有作者都參與了論文的起草，並對重要知識內容的手稿進行了修改。所有作者均已查看並批准了最終文本，並最終批准了要出版的版本。
數據共享
涵蓋本研究中使用的數據源的數據字典可以在https://github.com/EAVE-II/EAVE-II-data-dictionary找到。本研究中使用的所有代碼均可在https://github.com/EAVE-II/Covid-breakthrough-post-first-booster/上公開獲得。本研究中使用的數據是敏感數據，不會公開。

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